为什么越胖的人越容易觉得饿？

在后工业化的世界里，琳琅满目、唾手可得的垃圾食品，无节制的饮食和普遍的肥胖，是困扰亿万人口的重大健康问题。有研究表明，如果没有强力干预，会有超过半数的美国人会在 2030 年之前受到肥胖症困扰。在中国，尽管肥胖人口的相对比例仍然较低，但是却呈现出快速增长的猛烈势头。

从进化角度来说，能量的过度摄入和肥胖等代谢疾病，可以看成是“错配”疾病——也就是漫长的演化历史和现代生活方式之间“错配”的产物。一方面，漫长的演化历史，特别是人类祖先的采集和狩猎历史，让我们的身体习惯于饥寒交迫、食物匮乏的生活，对高能量食物有天然的热爱和摄取冲动；而另一方面，自工业革命以来，人类的粮食生产能力快速提升，发达的食品工业又得以投人所好的开发出各种诱人（这一般意味着超高热量）的美食。进化本能和现代生活之间的“错配”，而这一切变化又发生在短短一两百年当中，我们的人体根本来不及做出反应，于是，肥胖等代谢疾病就这样爆发开来。

而代谢疾病的发展过程中，有一个重要的平衡机制需要被打破。我们知道，动物的神经系统天然具备平衡能量摄入和输出的能力，在一段时间内，能量摄入如果超过了消耗，大脑负责觅食和摄食的神经细胞就会在相关神经和激素信号的作用下（例如瘦素、胰岛素、等等），减少能量摄取，恢复能量稳态平衡。而在肥胖等代谢疾病发展的早期，这种负反馈调节机制被破坏了，出现了“越吃越饿”的正反馈增强机制，这就为疾病的发展提供了温床[1]。

这种“越吃越饿”的现象是如何出现的呢？

近日，浙江大学王立铭课题组和重庆大学黄锐课题组联合在Elife杂志发表文章High-fat diet enhances starvation-induced hyperactivity via sensitizing hunger-sensing neurons in Drosophila，对这种现象做出了深入的机制解释。

具体来说，在这项研究中研究者们发现，在喂食一段短暂时间（5 天左右）的高脂饮食之后，尽管果蝇整体的生理指标和代谢情况没有发生异常，脂肪积累已经出现了轻微然而显著的上升。但就在能量储备过剩的背景下，这些果蝇一旦处于饥饿当中，觅食行为反而会显著增强。

这种反直觉的现象提示，这些高脂食物摄入过多、身体微胖的果蝇，不仅没有形成对饥饿有更强的抵抗能力，它们的神经系统反而可能对饥饿信号变得更加敏感了。

浙江大学王立铭实验室长期致力于与“吃”相关的行为学研究。在过去几年时间内，他们在果蝇中建立了高度定量的觅食行为和进食行为的范式[2, 3]，并且利用这些行为范式筛选出了特异调控觅食行为的饥饿信号——AKH 激素(adipokinetic hormone，功能类似哺乳动物的胰高血糖素)，并在果蝇大脑中鉴定了接收这种饥饿信号并输出觅食行为的特定神经元（AKH 受体神经元）[4]。随后重点关注了食物中的营养对这些行为的影响，发现蛋白质食物的缺乏会通过 AKHR 神经元诱发觅食行为[5]。

因此，当研究者们发现高脂饮食能够让果蝇的觅食行为更加强烈之后，他们自然怀疑，也许之前研究发现的觅食神经环路、特别是 AKHR 神经元，可能在高脂食物的刺激下变得对饥饿信号更加敏感。之后的研究也证明了这一点——研究者们发现，在高脂饮食喂养条件下，果蝇大脑中特定的 AKHR 神经元对饥饿信号 AKH 的敏感度大大提高，钙信号响应显著提升，由此产生了更加强烈的觅食行为输出。

这种神经生物学变化是由什么因素导致的呢？

研究者们发现，在高脂饮食条件下，AKH 激素的合成和分泌基本正常，AKHR 神经元内部 AKHR 基因的表达也未受显著影响，但细胞内 AKHR 蛋白的积累水平显著提高。这提示，也许在高脂食物的影响下，AKHR 蛋白的降解途径收到了干扰。

果然，利用单细胞 RNA 测序、血淋巴质谱分析等技术手段，研究者们进一步发现，在过量摄入高脂食物后，果蝇循环系统中的血脂蛋白 LTP 能够把吸收的超量脂质分子运送到中枢神经系统，随后 LTP 和 AKHR 神经元表面的受体 LpR1 结合后将脂质送入胞内。

在这些脂质分子进入细胞内后，能够通过调节 AMPK-TOR 通路的活性，抑制神经元的自噬水平，最终导致 AKHR 蛋白在神经元表面积累。而作为结果，高浓度的 AKHR 蛋白增强了细胞对 AKH 的响应，在饥饿信号并不强的情况下完成神经元的激活和觅食行为的输出。

总而言之，这项研究在果蝇系统中阐明了垃圾食品导致“越吃越饿”的底层分子机制。过度摄入的脂肪能够借助载脂蛋白，直接作用于特定的大脑神经元，影响神经细胞内部的蛋白质降解机制，最终导致大脑对饥饿信号的异常敏感和觅食行为的过度输出。

这项研究帮助我们更好的理解了现代生活方式、特别是高脂肪食物摄入和代谢疾病之间的联系。特别值得注意的是，在果蝇系统中，高脂肪食物引发的神经系统异常和“越吃越饿”的现象，甚至还要早于肥胖症状和其他代谢异常的出现。这说明代谢疾病的发病机制可能比我们预想的更为复杂，而神经系统的异常可能在其中起到了隐秘而关键的作用。

原文链接：https://elifesciences.org/articles/53103

责编 | 酶美

制版人：玉壶

参考文献

1. Hariri, N. and L. Thibault, High-fat diet-induced obesity in animal models. Nutr Res Rev, 2010. 23(2): p. 270-99.

2. Qi, W., et al., A quantitative feeding assay in adult Drosophila reveals rapid modulation of food ingestion by its nutritional value. Mol Brain, 2015. 8: p. 87.

3.Yang, Z., et al., Octopamine mediates starvation-induced hyperactivity in adult Drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015. 112(16): p. 5219-24.

4. Yu, Y., et al., Regulation of starvation-induced hyperactivity by insulin and glucagon signaling in adult Drosophila. Elife, 2016. 5.